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连接子最新研究进展文献解读之二 2022/05/07 10:59

连接子最新研究进展续篇,书接上回

继推出“连接子最新研究进展文献解读一”后,收到了许多研发小伙伴们的点赞。小编不负众望,再次为大家推出“连接子最新研究进展文献解读二”,希望能更多帮您解决在研发中遇到的问题。

近几年抗体偶联药物发展迅猛,该项技术也在不断的成熟,越来越多的企业布局ADC药物,目前已有十几款ADC药物获批上市,八十多款ADC药物处于不同的临床试验阶段;抗体-药物偶联物(ADC)由单克隆抗体(mAb)、细胞毒性有效载荷和连接子组成,本文主要介绍近几年连接子的研究应用进展,希望对连接子的选择设计有一定的帮助;

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新型的酶可老版魔盒娱乐棋牌可提现连接子


除了2006年开发的经典β-葡萄糖醛酸酶可老版魔盒娱乐棋牌可提现连接子外 [1] ,还发现β-半乳糖苷酶在肿瘤细胞中过度表达并具有水解活性。2017年,Kolodych等人 [2] 描述了一种含有β-半乳糖苷酶可老版魔盒娱乐棋牌可提现连接子的ADC。

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含有这种β-半乳糖苷酶可老版魔盒娱乐棋牌可提现连接子的ADC在体外以10U/mL β-半乳糖苷酶快速水解(图6B)。

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通过该连接子包含曲妥珠单抗和MMAE的ADC表现出比包含Val-Cit连接子(14.3pmol/L) 和Kadcyla(33 pmol/L) 的ADC更低的IC50(8.8 pmol/L)。通过体内实验获得了等效的结果;含有β-半乳糖苷酶可老版魔盒娱乐棋牌可提现连接子的ADC在单剂量1mg/kg 的异种移植小鼠模型中表现出肿瘤体积减少57%和58%,但Kadcyla的效率在相同剂量下没有统计学意义。此外,通过主成分分析(PCA),新型ADC在肿瘤生长减少上高于Kadcyla。

2020年,Bargh等人 [3] 描述了一种硫酸酯酶可老版魔盒娱乐棋牌可提现的连接子。硫酸酯酶类似于β-半乳糖苷酶,是一种在肿瘤细胞中过度表达的水解酶。硫酸酯酶可老版魔盒娱乐棋牌可提现连接子在释放研究中表现出对硫酸酯酶的明确敏感性(t1/2=24分钟)。在小鼠血浆中,与在1小时内水解的Val-Ala和Val-Cit连接子偶联物相比,硫酸酯酶可老版魔盒娱乐棋牌可提现连接子偶联物表现出较高的血浆稳定性(超过7天)。与不可老版魔盒娱乐棋牌可提现的ADC(IC50 = 609 pmol/L) 和含有Val-Ala的ADC(IC50 = 92 pmol/L) 的体外细胞毒性相比,含有硫酸酯酶连接子的ADC表现出更高的细胞毒性(IC50= 61 和111pmol/L) ) 和对HER2+细胞的卓越选择性。

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磷酸盐和焦磷酸盐基团可以显著提高连接子的亲水性,并可用于加载亲脂性有效载荷。2016年,Kern等人 [4] 使用末端磷酸盐/焦磷酸盐作为Val-Cit-p-氨基苄氧羰基(PAB)连接子与高度亲脂性糖皮质激素布地奈德的离去基团和亲水基团。

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然而,血浆中的半衰期小于6h,不能满足ADC的稳定性要求。随后,可以检测到磷酸布地奈德,这表明有效载荷释放可能通过组织蛋白酶和磷酸酶分两步进行。对组织蛋白酶和磷酸酶的双重敏感性可能是连接子不稳定的原因。虽然具体的水解机制没有得到证实,但证明磷酸盐/焦磷酸盐结构具有成为新型连接子的潜力。同年,Kern等人 [5] 用磷酸二酯结构取代了传统的Val-Cit-PAB连接子,并合成了一系列基于单磷酸、焦磷酸和三磷酸二酯结构的连接子。

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与之前的连接子相比,焦磷酸连接子在小鼠和人血浆稳定实验中表现出极高的稳定性,超过7天。此外,连接子的高亲水性得以保留,并能够减轻ADC与其他亲脂性有效载荷的聚集潜力(焦磷酸二酯连接子药物的溶解度大于5mg/mL)。在体外评估中,含有焦磷酸和三磷酸二酯连接子的ADC比单磷酸二酯老版魔盒娱乐棋牌可提现得快得多。根据对焦磷酸二酯连接子代谢物的分析,ADC首先被水解成单磷酸盐有效载荷代谢物,然后迅速产生原型药物。两种酶的组合可能导致快速有效载荷释放。

近期也开发了7-氨基-3-羟乙基香豆素(7-AHC)组作为PAB的有效替代品,已在二肽连接子中使用 [6] 。7-AHC作为双功能荧光基团,可以在组织蛋白酶B存在下进行自消除老版魔盒娱乐棋牌可提现,以释放有效载荷和激活荧光团。通过48倍的荧光增强,在1小时内观察到有效载荷的快速释放。重要的是,7-AHC基团保留了自消离去基团的传统优势。含有基于7-AHC的二肽连接子的ADC表现出良好的稳定性(t1/2> 7 天)和高体外活性( IC50= 0.09–3.74 nmol/L )。在经典的乳腺癌模型中,含有新型连接子的ADC以1.5mg/kg 的剂量诱导肿瘤消退,并表现出与市售Kadcyla相当的抗肿瘤功效。

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光响应可老版魔盒娱乐棋牌可提现连接子


近年来,基于光响应老版魔盒娱乐棋牌可提现的有效载荷释放策略逐渐出现。光响应可老版魔盒娱乐棋牌可提现具有以下优点,包括低毒性、快速反应、高灵敏度和特异性 [7-9]

2015年,Nani等人 [10] 首次对ADC采用近红外(NIR)光照锁定策略。光响应老版魔盒娱乐棋牌可提现基于七甲川菁荧光团骨架。在用NIR光(λ=650–900nm)照射后,ADC以位点特异性方式在受照肿瘤区域有效释放小分子细胞毒素CA-4。

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在体外细胞毒性实验中,含有NIR光老版魔盒娱乐棋牌可提现连接子的ADC在EGFR+细胞系中经辐射后表现出相当于CA-4的活性,而未经辐射时表现出低活性。然而,这种连接子的自聚集和光不稳定特性限制了其作为药物的进一步开发应用。

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最近,有研究报告了一种新型的紫外(UV)光控ADC [11] 。连接子引入了紫外光控制的邻硝基苄基作为老版魔盒娱乐棋牌可提现触发。在稳定性和释放研究中,这种含有MMAE的连接子在自然光下6天内释放<1%,在辐照后10分钟内显示MMAE的快速释放,并达到最高平台。在体外细胞毒性实验中,用365nm(40W)紫外光照射后,含有邻硝基苄基连接子的ADC的活性显著增加,比未经照射的ADC高50倍。

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2019年,Zhang等人 [12] 报道了一种光响应、自断裂的连接子,使用光笼C40氧化碱性位点(PC4AP)。与前面提到的两个ADC相比,这种连接子在设计上具有“双重保险”。在365nm辐射下,PC4AP的羟基与其自身抗体上附近的胺发生分子内加成反应,随后的消除反应导致老版魔盒娱乐棋牌可提现和有效载荷释放。含有肽-PC4AP-DOX的ADC在阳性细胞中显示出与有效载荷DOX相当的毒性,并且在没有辐射的情况下没有细胞毒性。

生物正交可老版魔盒娱乐棋牌可提现连接子


生物正交化学具有选择性高、加工快速简便、副产物无毒等特点 [13,14] 。2019年,Wang等人 [15] 开发了一种生物正交可老版魔盒娱乐棋牌可提现连接子,该连接器使用了经典的生物正交切割对Cu(I)-BTTAA和dsProc。

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然而,生物正交可老版魔盒娱乐棋牌可提现连接子目前主要集中在体外探索上。在反应效率、反应速率、底物稳定性、生物相容性和操作方便性方面仍存在问题,离临床应用还很远。

参考文献

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1. Su Z, Xiao D, Xie F, Liu L, Wang Y, Fan S, Zhou X, Li S, et al.Antibody‒drug conjugates: Recent advances in linker chemistry, Acta Pharmaceutica Sinica B 2021;11:3889-3907.

2. Caculitan NG, Dela Cruz Chuh J, Ma Y, Zhang D, Kozak KR, Liu Y, et al. Cathepsin B is dispensable for cellular processing of cathepsin B-cleavable antibody‒drug conjugates. Cancer Res 2017; 77: 7027-37.

3.  Wei B, Gunzner-Toste J, Yao H, Wang T, Wang J, Xu Z, et al. Discovery of peptidomimetic antibody‒drug conjugate linkers with enhanced protease specificity. J Med Chem 2018; 61: 989-1000.

4. Wang Y, Fan S, Zhong W, Zhou X, Li S. Development and properties of valine-alanine based antibody‒drug conjugates with monomethyl auristatin E as the potent payload. Int J Mol Sci 2017; 18: 1860.

5.Reid EE, Archer KE, Shizuka M, Wilhelm A, Yoder NC, Bai C, et al. Effect of linker stereochemistry on the activity of indolinobenzodiazepine containing antibody‒drug conjugates (ADCs). ACS Med Chem Lett 2019; 10: 1193-7.

6.Salomon PL, Reid EE, Archer KE, Harris L, Maloney EK, Wilhelm AJ, et al. Optimizing lysosomal activation of antibody-drug conjugates (ADCs) by incorporation of novel cleavable dipeptide linkers. Mol Pharm 2019; 16: 4817-25.

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